皓元新聞

默沙東（MSD）再次出手，斥資高達 2.08 億美元，收購了初創公司 Abceutics。該公司旨在開發稱為載荷結合選擇性增強劑（payload-binding selectivity enhancers,PBSES）的創新療法，可通過特異性的捕獲血液中 ADC 藥物脫靶的有效游離載荷，防止殺傷健康細胞，讓 ADC 藥物用藥更加安全。該公司已開發出的 ABC3315 制劑是一種抗 MMAE Fab 片段，可降低 MMAE 的脫靶毒性，同時不降低抗腫瘤療效，從而增加 MMAE ADC 的治療窗口^[1]。目前，在已上市的 15 款 ADC 藥物中，其中有 6 款的有效載荷是 MMAE 或 MMAF,占到接近 40%。這一新技術將助力 MMAE 毒素類 ADC 藥物市場應用登上一個新高峰。

MMAE/MMAF的化學結構

Auristatin是一種微管破壞藥物，具有極強的細胞毒性，是從印度洋海兔（Dolabella auricularia）中的海兔毒素10分離提取而來。Dolastatin 10成功人工合成后，合成了多種衍生物，如MMAE和MMAF[2],二者被廣泛用作ADC載荷。

Fig 1 Chemical structures of MMAE & MMAF^[3]

MMAE和MMAF的作用特點

MMAE相較于MMAF膜滲透性更強，IC50更低^[4]。MMAE 具有細胞膜滲透性，是藥物外排泵的良好底物，如多藥耐藥蛋白 1 (MDR1)，不僅能夠殺死初始靶細胞，而且能夠通過細胞內釋放時的擴散殺死鄰近細胞，發揮旁觀者效應。相比之下，MMAF細胞膜滲透性低，一旦進入細胞就不能被泵出，旁觀者效應弱^[5]。對于目標抗原表達低和異質性的腫瘤，MMAE更具有優勢，對于目標抗原高度表達的腫瘤，MMAF更為有效。MMAF比MMAE親水性強，聚集傾向較低，因此在系統毒性方面表現出較低的毒性^[6]。

MMAE/MMAF已成為ADC有效載荷的主力軍之一

MMAE和MMAF是ADC中廣泛使用的有效載荷之一，幾乎有超過一半的臨床在研 ADC 使用該類載荷。

皓元醫藥的優勢

√ GMP/non-GMP MMAE&MMAF現貨庫存，穩定公斤級供應

√ 已獲得5個sec-DMF備案（DMF code：MF035548、MF035549、MF035550、MF036740、MF036741）

√ 純度≥99%，ee≥98%，de≥99%，單雜<0.1%

參考文獻:

[1] Mol Cancer Ther. 2023 Apr 3;22(4):459-470.

[2] Molecules. 2019 Jul 29;24(15):2754.

[3] PLOS ONE,August 12, 2016

[4] Br. J. Cancer 2017, 117, 1736.

[5] Nat Commun 2021，12, 3528.

[6] J. Clin. Invest. 2018, 128, 2927.