皓元新聞

Genmab斥資 18億美元收購普方生物。此次收購將使Genmab在全球范圍內擁有三個臨床開發候選藥物的權利，包括核心管線為靶向FRα的rinatabart sesutecan（Rina-S, PRO1184）。Rina-S以Exatecan作為有效載荷，采用普方生物自主研發的新型親水性載荷連接子sesutecan，其高度均一的抗體載荷比為8（DAR8）。Sesutecan極其親水并可裂解的連接子改善了Exatecan的疏水性，優化了ADC的整體理化性質，能夠使ADC藥物維持高DAR值，有效地將Exatecan傳遞到腫瘤組織中，同時仍然保持良好的藥代動力學特征。

Fig.1 普方生物PRO1184的結構

Exatecan是ADC藥物中廣泛使用的有效載荷，具有較高的TOP1抑制活性和細胞膜滲透性，可以產生強烈的旁觀者殺傷效應，但由于其特殊的稠環結構使其具有較高的疏水性而不能直接用于ADC的構建^[1]。第一三共明星產品Enhertu（優赫得）為第一三共/阿斯利康帶來16億美元收入，預計至2028年其銷售額將達到90億美元。其關鍵在于對拓撲異構酶抑制劑Exatecan的修飾，產生了DXd合成衍生物，并結合基于四肽的可裂解連接體技術，構建出Enhertu的核心。這一設計成功掩蓋了有效載荷的疏水性，防止ADC聚集，確保了Enhertu的穩定性和療效，為ADC領域的發展開辟了新的道路^[2]。

因此如何改善Exatecan的疏水性、減少所構建ADC的聚集以及改善Exatecan的治療窗成為眾多藥企研發的熱點方向。普方生物親水性連接子和Exatecan 的強強聯合，將助力Exatecan ADC藥物再次達到一個新的巔峰。

皓元醫藥可穩定供應GMP/non-GMP Exatecan甲磺酸鹽及其中間體，致力于實現經濟、高效率地大規模合成依喜替康的目標。聯系我們，獲取完整產品手冊，隨時期待與您的溝通。

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原路線分析—問題和挑戰

原研專利

Fig.2 原研專利Exatecan及其中間體的合成路線-
WO2019044946A1/ US11318212B2/ AU2018327170B2

◆ 后處理復雜，路線較長，不利于工業放大生產
◆ 反應危險性高：高壓氫化反應使該過程存在安全風險
◆ 收率低：10個步驟僅有5.3%的總收率

皓元醫藥技術突破—實現降本增效

皓元醫藥專利

Fig.3 皓元醫藥Exatecan及其中間體的合成路線
-WO2022000868A1/ CN111470998B/ CN111875517A

與現有技術相比，皓元醫藥工藝路線優勢：

◆ 反應起始物料價格低廉
◆ 中間體的合成路線簡單，操作簡便，各步反應條件溫和
◆ 后處理簡單，生產效率高，可工業化放大生產
◆ 該技術路線Exatecan Mesylate及其中間體A、B合成整體收率較高

皓元醫藥Exatecan生產能力

√ 可穩定進行公斤級Exatecan的生產，可得到≥99% purity，>99% ee
√ 公斤級現貨庫存，可穩定供應GMP/non-GMP Exatecan Mesylate及其中間體
√ 已完成 3個FDA sec-DMF備案（DMF code: MF036708,MF037931,MF037930）

Reference:

[1] Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 9;14(3):247.
[2] J Hematol Oncol. 2023 Jan 17;16(1):3.