皓元新聞

纈氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）連接子是一種可裂解的肽連接子，可被癌細胞中高表達的組織蛋白酶B切割，從而使得此類抗體偶聯藥物（ADCs）對癌細胞具有特異性。盡管 Val-Cit 連接子已在多個獲得美國 FDA 批準的 ADC 藥物中得到了應用，但它仍面臨一些固有的局限性，具體包括：

• 疏水作用導致的聚集

• 受限制的藥物-抗體比（DAR）

• 有效載荷的提前釋放

為了解決 Val-Cit 連接子平臺存在的疏水性問題，研究者們已經探索了多種策略，包括引入一系列親水性基團，如聚乙二醇（PEG）^[1]、聚肌氨酸^[2]、環糊精^[3]、多肽^[4]以及聚縮醛^[5]等。值得注意的是，最近有一項研究^[6]提出了一種創新的連接子設計，旨在克服 Val-Cit 連接子固有的局限性（圖1）。研究者們摒棄了傳統的線性“抗體-連接子-有效載荷”結構模式，巧妙地設計了一種新結構，將原本的可裂解肽連接子定位到了對氨基芐基氨基甲酸酯（PAB）的 exo 位置（圖1B）。

圖1. Val-Cit PAB（A）與exo-cleavable連接子（B）的對比

這一設計使得有效載荷更貼近抗體，增強了抗體的屏蔽效果提高了親水性。這種含谷氨酸（Glu）的親水性連接子能同時抵抗羧酸酯酶（Ces1C）和人中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）酶解介導的裂解，進而提高了藥物的安全性。體內外評估均表明，exolinker 的模式能有效減少有效載荷的過早釋放，提高藥物與抗體的比例，并降低聚集現象，這一效果對于疏水性的有效載荷也同樣顯著。該模式在解決傳統 Val-Cit 連接子問題方面顯示了巨大潛力，提高了 ADC 的親水性、抗腫瘤療效和安全性，為 ADC 的設計和優化提供了新的思路。

皓元醫藥已深耕 ADC 領域 10 余年，致力于提供全方位、一站式的 ADC 藥物 CRO 與 CDMO 服務，現擁有 80+ 庫存載荷、400+ 庫存連接子和 1000+ 連接子化合物的合成經驗，廣泛覆蓋了包括 PEG、聚肌氨酸、環糊精、多肽以及聚縮醛在內的多種親水性基團。

參考文獻：

[1] Bioconjugate Chem. 2021, 32, 2257?2267

[2] Chem. Sci. 2019, 10, 4048?4053

[3] Front. Pharmacol 2022, 13, 764540

[4] PLoS ONE 11(6): e0157193

[5] Mol. Cancer Ther. 2023, 22, 999?1012

[6] J. Med. Chem. 2024, 67, 18124?18138