【皓元·行研】雙載荷ADC——解決ADC藥物耐藥性新策略
抗體-藥物偶聯物（ADC）是一類抗體治療方法，利用單克隆抗體的特異性傳遞有效載荷到靶細胞。近年來ADC領域的快速發展和廣泛應用為患者提供了新的治療選擇，但大多數腫瘤最終會對這些藥物產生耐藥性。耐藥性是系統性癌癥化療長期存在的問題，鑒于ADC的復雜性，人們提出了針對ADC不同成分的耐藥機制，其中包括：涉及抗原表達減少、ADC轉運和處理能力下降、細胞毒性有效載荷的抗藥性以及藥劑流出細胞的增加等機制[1]。人們一直嘗試用多種藥物聯合治療的方法來降低耐藥的概率或減緩耐藥的速度[2]。事實上，目前的化療方案通常也會使用多種藥物組合的方式?？紤]到聯合化療的益處，使用具有兩種或多種有效載荷的ADC或許可以避免ADC產生耐藥性[3-8]。
相比于傳統的ADC藥物，雙載荷ADC目前主要的構建方法是：1.在抗體的同一位點引入分支linker，再通過點擊反應引入有效載荷；2.在抗體的不同位點引入單鏈linker和有效載荷。
雙載荷ADC文獻匯總[3-8]
2016, 中科院上海藥物所
該專利提供了一種寡糖連接子的制備方法，并運用該連接子和定點偶聯方法成功構建了一個雙載荷ADC。
2017, Seattle Genetics
該文獻開發了一種通過對半胱氨酸正交保護的方法，實現了有效載荷的特異性偶聯；
盡管MMAE和MMAF作用于相同的細胞內靶點，但通過體內外實驗可觀察到其不同的作用：MMAF有效載荷能保持對具有上調外排泵的靶細胞的細胞毒性，而可裂解連接體上的 MMAE則能產生旁觀者效應，殺死不表達靶細胞表面抗原的共培養細胞。
2018, MedImmune
成功構建了一個”heterotrifunctional linker”的平臺，該平臺可連接多種有效載荷以構建雙載荷ADC；
通過體外實驗證明了其雙載荷ADC的活性以及該平臺的可行性。
2019, The Scripps Research Institute
DNA交聯劑PNU-159682和微管蛋白聚合抑制劑MMAF通過工程化的硒代半胱氨酸和半胱氨酸殘基與HER2靶向抗體特異性結合；
雙載荷ADC對表達HER2的細胞株具有選擇性和強效細胞毒性，并表現出與所附藥物一致的雙重作用機制。PNU159682因其DNA損傷活性而導致S期細胞周期停滯，而MMAF則同時抑制微管蛋白聚合并導致G2/M期細胞周期停滯。
2021, The University of Texas Health Science Center
通過化學酶偶聯方法，成功構建出2+2、2+4和4+2的雙載荷ADC；
該雙載荷ADC在代表腫瘤內HER2異質性和耐藥性增強的異種移植小鼠模型中，顯示出了比同時服用兩種單藥更強的治療效果和生存益處，凸顯了其在治療難治性乳腺癌以及其他癌癥方面的治療潛力。
2023, The University of Sydney
通過vcMMAE和SMCC-DM1與人源化抗HER2的抗體結合，成功構建雙載荷ADC，Tmab-VcMMAE-SMCC-DM1；
通過體外實驗證明了其擁有很強的細胞毒性，并且該兩個有效載荷可以展示出協同作用。
雙載荷ADC管線
2023年AACR會議上，啟德醫藥公開了其一條雙載荷ADC的管線，該管線具有兩種不同作用機制的有效載荷，該管線是基于其獨特的酶定點共軛技術iLDC/iGDC構建的雙載荷ADC，通過這兩個載荷的協同作用增強了體外和體內的免疫原性細胞死亡（ICD）和抗腫瘤反應。
參考文獻：
[1]Cancers 2023, 15, 1278;
[2]Cancers 2014, 6, 1769;
[3]Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 733;
[4]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 28, 3617;
[5]Antibody Therapeutics 2019, 1
[6]Nature Communications 2021, 12, 3528
[7]Pharmaceutics 2023, 15, 2020
[8] CN 107778372 B 2016
